Absetzen von Tysabri
Absetzen von Natalizumab (Tysabri®) Auf dieser Seite wird mein Erfahrungsbericht über das Absetzen von Natalizumab und dem Umstellen auf auf eine andere Therapieform dokumentiert werden. Dieser Wechsel geschah lediglich aus gesundheitlichen und nicht aus wirtschaftlichen Gründen, die Biogen Idec-Aktie blieb davon auch völlig unbeeindruckt. Ich betone an dieser Stelle: Dies ist nicht das Ergebnis einer klinischen Studie, dies ist lediglich meine persönliche Fallbeobachtung (case report)! Ich möchte damit jenen, die vor einer ähnlichen Entscheidung stehen, meine Erfahrungswerte wissen lassen.   Vorgeschichte: Obwohl ich mir die Nebenwirkung von einer PML bewusst war, entschied ich mich mit meinem damaligen Arzt für ein Therapie mit Tysabri®, die anfangs bei mir auch großartig wirkte. Nach etwa einem Jahr wollte ich mich aber gegen Grippe impfen lassen, also erkundigte ich mich bei allen möglichen zuständigen Stellen nach eventuell bekannten Problemen, bekam aber immer nur die gleiche Antwort: "Keine Daten!". Also ließ ich mich impfen. Nach dem anschließenden schweren und lange dauernden Schub verlor Natalizumab seine zuvor beeindruckende Wirkung bei mir, außerdem wechselte meine zuvor schubhaft-remittierende Verlaufsform in eine sekundär progressive. Also beendete ich die Natalizumab-Therapie. Ich muss an dieser Stelle erwähnen, ich kenne auch eine MS-Patientin, die seit 3 Jahren (Stand 2010) Tysabri erhält, sich jedes Jahr gegen Grippe impfen lässt und dies sehr gut verträgt. Leider gibt es aber zu Impfungen bei dieser Therapieform immer noch keine Daten...   Einige theoretische Überlegungen: Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Natalizumab zu beenden, müssen sich der behandelnde Arzt und der Patient darüber im Klaren sein, dass Natalizumab entsprechend seiner Halbwertszeit von 16 ± 4 Tagen noch im Blut vorhanden ist und bis zu etwa 12 Wochen nach der letztmaligen Gabe noch pharmakodynamische Wirkungen (z.B. eine veränderte Lymphozytenzahl) zeigen kann. Die Einleitung anderer Therapien in dieser Zeit wird zwangsläufig mit einer begleitenden Exposition von Natalizumab verbunden sein. Bei Wirkstoffen wie Interferon und Glatirameracetat war eine solche in klinischen Studien nicht mit Sicherheitsrisiken assoziiert. Es liegen aber keine Informationen für MS-Patienten im Hinblick auf die begleitende Exposition gegenüber Immunsuppressiva oder Immunglobulinen vor. Der Einsatz dieser Arzneimittel kurz nach dem Absetzen von Natalizumab kann aber einen additiven immunsupprimierenden Effekt zur Folge haben. Dies sollte in jedem Einzelfall individuell abgewogen werden, gegebenenfalls könnte eine wash out-Phase von Natalizumab von 12 Wochen angebracht sein. Kurzzeitige Steroidgaben zur Behandlung von Schüben waren in klinischen Prüfungen nicht mit häufigeren Infektionen assoziiert. Wie auch immer, nachdem ich als Natalizumab-Patient gewohnt war, mit einem gewissen Risiko zu leben, entschied ich mich für folgende Vorgangsweise:   Tag 01    Letzte Natalizumab-Infusion erhalten. Tag 16    Erste Halbwertszeit (HWZ) von Natalizumab (Natalizumab-Konzentration im Blut auf etwa die Hälfte der Anfangskonzentration abgesunken); körperlicher Allgemeinzustand (AZ) unverändert. Tag 32    Zweite HWZ vergangen, nur mehr etwa 1/4 der Ausgangskonzentration von Natalizumab im Blut vorhanden; AZ deutlich schlechter. Tag 48    Dritte HWZ vergangen, nur mehr etwa 1/8 der Ausgangskonzentration von Natalizumab im Blut vorhanden; AZ weiterhin deutlich schlechter. Tag 49    7 Wochen nach Tysabri® (post Tysabri® p.T.) - Beginn Deeskalationstherapie mit 3 x 200 mg Cyclophosphamid, erste Infusion von 300 mg Cyclophosphamid. Tag 53    Deeskalationstherapie mit 300 mg Cyclophosphamid, 2te Infusion. Tag 56    8 Wochen p.T. - Deeskalationstherapie mit 300 mg Cyclophosphamid, dritte Infusion, anschließend erstmalig Gabe von intravenösen Immunglobulinen; Stabilisation auf niedrigem Niveau Tag 64    Vierte HWZ vergangen, nur mehr etwa 1/16 der Ausgangskonzentration von Natalizumab im Blut vorhanden; AZ stabil auf niedrigem Niveau. Tag 80    Fünfte HWZ vergangen, Natalizumab ist praktisch aus dem Körper ausgeschieden; AZ stabil auf niedrigem Niveau. Tag 84    12 Wochen p.T. - zweite Immunglobulin-Infusion; AZ stabil. Tag 86    Erstmals diskrete Besserung Tag 112  16 Wochen p.T. - dritte Immunglobulin-Infusion; AZ stabil auf mäßigem Niveau. Der Verlauf zwischen den Infusionen ähnelt dem bei Tysabri® - die ersten zwei Wochen deutliche Besserung, anschließend schleichend Verschlechterung bis zur nächsten Infusion. Sowohl als auch sind nach Tysabri® stärker ausgeprägt als nach Immunglobulinen. Nur eine PML bekommt man sicher keine mehr, und vor Infektionserkrankungen ist man auch weitgehend geschützt. Tag 140  20 Wochen p.T. - vierte Immunglobulin-Infusion; AZ stabil auf niedrigem Niveau. Tag 152, 154, 159    Schub, 3 x 300 mg Cyclophosphamid. Tag 169  24 Wochen p.T. - fünfte Immunglobulin-Infusion; AZ stabil auf niedrigem Niveau. Tag 184  1/2 Jahr p.T., AZ stabil auf niedrigem Niveau, Tag 259  Schub 9 Monate nach Absetzen, Therapie mit 3 x Cyclophosphamid Seit damals bin ich nun 10 Monaten schubfrei, allerdings hat sich mein EDSS weiter verschlechtert. Zusammenfassung: Ich bezahlte das Beenden der Tysabri-Therapie mit 3 Schüben innerhalb von 12 Monaten, was deutlich über meinem langjährigen Schnitt lag. Erst anschließend hatte ich den Eindruck, dass mein Körper wieder in seinem “Normalzustand” angelangt war. Der Umstieg von Natalizumab auf eine andere Therapieform ist meiner Erfahrung nach also mit einem Anstieg des EDSS von 1,0 - 2,5 vergesellschaftet, welcher ohne Therapie mit Natalizumab zwischenzeitlich möglicherweise ähnlich stattgefunden hätte, nun aber innerhalb kürzester Zeit eintritt und einem wenig Zeit für Kompensation lässt. Es scheint, als holte der Körper die Verschlechterung nach, die er ohne Natalizumab erlitten hätte, und noch ein wenig mehr dazu. Ich hatte den Eindruck, als bekäme ich ein Stück Normalität geborgt, welche ich anschließend mit Zinsen und Zinseszinsen wieder zurückgeben musste. Würde ich heute wieder vor der Wahl stehen, eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern zu beginnen oder nicht, ich würde sicherlich ablehnen. Um so mehr, als man heute von einer längeren Therapie damit wegen des damit verbundenen Risikos ohnehin abgeht und alternative Therapieformen als Option zur Verfügung stehen.   Nochmals: Dies ist nicht das Ergebnis einer klinischen Studie, dies ist meine persönliche Fallbeobachtung! Keinesfalls möchte ich mich in Ihre Entscheidungen zur Therapiewahl einmischen. Diese sind ausschließlich Sache von Ihnen und Ihrem Arzt. Ich möchte allerdings sehr wohl jenen, die in einer ähnlichen Situation sind, meine Erfahrungswerte wissen lassen.   Alles Gute!   Hierzu ebenfalls interessante Links:   26. 7. 2010; PubMed.gov; Natalizumab drug holiday in multiple sclerosis: Poorly Tolerated. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20661928 2. 11. 2011; PubMed.gov; The role of intravenous immunoglobulin preparations in the treatment of systemic sclerosis. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22121376 „The less frequent side effects of IVIG (intravenous immunoglobulin) in doses below or equal to 2 g/kg/month divided in 5 consecutive days make IVIG a promising treatment of choice in“   Klinikleitfaden Neurologie   MedMedia; Neue Horizonte http://www.msgoe.at/ausgabe2010-2.pdf   Februar 2010; biogen idec;  Mitteilung an medizinische Fachkreise: Aktueller Stand über den Zusammenhang von Natalizumab (TYSABRI®) und einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) http://www.pei.de/nn_163024/SharedDocs/Downloads/fachkreise/rhb/10-02-18-rhb- tysabri,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/10-02-18-rhb- tysabri.pdfhttp://www.pei.de/nn_163024/SharedDocs/Downloads/fachkreise/rhb/10-02-18-rhb- tysabri,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/10-02-18-rhb-tysabri.pdf   MS-Forum Dr. Weihe http://www.ms-forum- weihe.de/forum/forum_entry.php?id=41185&PHPSESSID=4ab5c4f2551e89cf392716317f60f24c   25. 9. 2009; amsel.de; Nachgehakt: Tysabri nur noch als 2-Jahres-Therapie? http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=3324   20. 12. 2009; amsel.de; Der Ärztliche Beirat der AMSEL über Natalizumab http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=3445   25. 1. 2010; amsel.de; 31 Fälle von PML unter Tysabri http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=3480   26. 10. 2010; idw; Langzeitsicherheit von Natalizumab auf dem Prüfstand http://idw-online.de/pages/de/news393620   2. 11. 2010; e-med forum: Langzeitsicherheit von Natalizumab auf dem Prüfstand http://www.emed-ms.de/index.php?id=533&tt_news=1502   2. 11. 2010; e-med forum: Langzeitsicherheit von Natalizumab auf dem Prüfstand http://www.emed-ms.de/index.php?id=533&tt_news=1501http://www.emed- ms.de/index.php?id=533&tt_news=1501 29. 1. 2011; PubMed.gov; Intravenous Immunoglobulins Are a Therapeutic Option in the Treatment of Multiple Sclerosis Relapse. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21301327 „CONCLUSIONS: Intravenous immunoglobulin did not show inferiority compared with IVMP (intravenous methylprednisolone) in the treatment of an acute MS relapse evaluated clinically and radiologically. Therefore, we suggest that IVIG may be tried as a therapy in acute MS relapse, especially in case of contraindications to IVMP and plasmapheresis.“ Und sie dreht sich doch... 26. 4. 2011; aerzteblett.de; Tysabri: PML-Risiko steigt mit der Zahl der Infusionen http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/45589/Tysabri_PML-Risiko_steigt_mit_der_Zahl_der_Infusionen.htm 27. 4. 2011; amsel.de; Tysabri-Update http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=3992 4. 5. 2011; PubMed.gov; Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with multiple sclerosis. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21543733 "CONCLUSIONS: Following interruption of natalizumab treatment, MS disease activity returned in a pattern that was consistent with known pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of natalizumab, and did not show evidence of rebound." 10. 5. 2011; DMSG; Stellungnahme des Vorstands des Ärztlichen Beirates der DMSG, Bundesverband e.V. zum Nachweis von Anti-JC Virus -Antikörpern im Blut zur PML-Risikoabschätzung unter Therapie mit Natalizumab. http://www.dmsg.de/multiple-sklerose-news/index.php?w3pid=news&kategorie=therapien&anr=2378 10. 5. 2011; amsel.de; Bluttest zur Risiko-Einschätzung von Tysabri http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=4003 10. 5. 2011; idw; Neuer Bluttest zur Risiko-Nutzen-Einschätzung von Tysabri hilfreich, aber allein nicht ausreichend http://idw-online.de/pages/de/news422080 May 2011; nature.com; Multiple sclerosis: Natalizumab improves neurological function in MS http://www.nature.com/nrneurol/journal/v7/n5/full/nrneurol.2011.52.html "New data suggest that natalizumab can improve neurological functioning as well as slowing the progression of disability in patients with multiple sclerosis (MS)" 25. 5. 2011; PubMed.gov; Pregnancy and natalizumab: results of an observational study in 35 accidental pregnancies during natalizumab treatment. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21613333 „Conclusion: Our data may support the notion that an elective termination of pregnancy due to natalizumab exposure may not be necessary, but rather requires careful monitoring. Women should still be advised to stop natalizumab in the course of planned pregnancy until more data on long-term outcomes are available.“ Wichtig! 6. 4. 2011; pubMed.gov; Pulsed steroids followed by glatiramer acetate to prevent inflammatory activity after cessation of natalizumab therapy: a prospective, 6-month observational study. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21625938 „The alternative treatment with monthly prednisolone (1 g methylprednisolone) followed by GA (glatiramer acetate, daily 20 mcg) prevents the development of IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome), but not the return to previous inflammatory activity, which occurs between 5 and 6 months after NTZ (natalizumab) withdrawal.“ 31. 5. 2011; Neurology; Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with multiple sclerosis http://www.neurology.org/gca?submit=Go&gca=neurology%3B76%2F22%2F1858&allch= Conclusions: Following interruption of natalizumab treatment, MS disease activity returned in a pattern that was consistent with known pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of natalizumab, and did not show evidence of rebound.“ 10. 6. 2011; PubMed.gov; Natalizumab and drug holiday in clinical practice: An observational study in very active relapsing remitting Multiple Sclerosis patients. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21665227 „RESULTS: A total of 27 patients with very active RRMS before natalizumab start (mean annualized relapse rate of 2.3, MRI activity in 21 of 27 patients) were studied. Within 6months after discontinuing natalizumab, 18 patients (67%) experienced clinical relapse and 3 additional patients had radiological activity, without clinical relapse. Four patients (15%) experienced a rebound activity, with severe relapse and 20 or more gadolinium enhancing lesions on MRI. CONCLUSION: Such observational data didn't support the concept of drug holiday when using natalizumab in very active RRMS.“ 13. 6. 2011; msj; Dramatic worsening following plasma exchange in severe post-natalizumab withdrawal multiple sclerosis relapse http://msj.sagepub.com/content/early/2011/06/11/1352458511411064.abstract „This case suggests that plasma exchanges (PLEX) after natalizumab discontinuation may increase relapse severity.“ 24. 6. 2011; amsel.de; Antikörpertest als ergänzende Vorsichtsmaßnahme bei Therapie mit Natalizumab http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=4043 22. 7. 2011; PubMed.gov; Cost-effectiveness of natalizumab versus fingolimod for the treatment of relapsing multiple sclerosis. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21777161 „Conclusions: Natalizumab dominates fingolimod in terms of incremental cost per relapse avoided, as it is less costly and“ Anm.: Es wäre interessant, wie diese Kosteneffektivität bei Einrechnung der PML-Fälle aussehen würde und ob sie für die Betroffenen dann noch von Belang wäre. Sep 2011; PunMed.gov; What happens when natalizumab therapy is stopped? http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21864070 „Most significantly, the study did not show evidence of rebound following natalizumab cessation.“ 28. 7. 2012; PubMef.gov; Effect of Glatiramer acetate on disease reactivation in MS patients discontinuing natalizumab. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22741530 Following discontinuation of natalizumab, twelve-month therapy with GA (glatiramer acetate) is safe and well tolerated in MS patients. GA can reduce the risk of early reactivation/rebound of disease activity in this setting.“ 24. 10. 2012, PubMed.gov; LETHAL MULTIPLE SCLEROSIS RELAPSE AFTER NATALIZUMAB WITHDRAWAL. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23100404 We report the case of a 50-year-old patient with MS who developed a fulminating relapse 3 months after stopping natalizumab, leading to death despite intensive care and immunosuppressive therapy. Radiologic and neuropathologic findings provide interesting data regarding the nature of the rebound. 24. 11. 2012; Neurology; Lethal multiple sclerosis relapse after natalizumab withdrawal http://www.neurology.org/content/79/22/2214.extract?sid=c5e024b6-9bad-4356-a3e0-000f30af97b2 A rebound of MS or an immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) were described after natalizumab withdrawal, even in the absence of PML. 25. 12. 2012; PubMed.gov; Fingolimod reduces recurrence of disease activity after natalizumab withdrawal in multiple sclerosis. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23266894 Our observation suggests that initiation of FTY (fingolimod) treatment after NAT(natalizumab)  discontinuation reduces the recurrence of disease activity compared to withdrawal without further immunomodulatory treatment. In the FTY group the ARR (annualized relapse rate) tended to depend on the time interval between discontinuation of NAT and initiation of FTY. Jan. 2013; msj; A genetic variant of the anti-apoptotic protein Akt predicts natalizumab-induced lymphocytosis and post-natalizumab multiple sclerosis reactivation http://msj.sagepub.com/content/19/1/59.abstract Results: Natalizumab-induced peripheral lymphocytosis protected from post-natalizumab MS reactivation. Subjects who relapsed or had magnetic resonance imaging (MRI) worsening after treatment cessation, in fact, had milder peripheral lymphocyte increases during the treatment, largely caused by less marked T cell increase. Furthermore, subjects carrying a variant of the gene coding for Akt associated with reduced anti-apoptotic efficiency (rs2498804T) had lower lymphocytosis and higher risk of disease reactivation. 22. 1. 2013; PubMed.gov; Switching from natalizumab to fingolimod: an observational study. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23336398 CONCLUSIONS: Natalizumab is an effective treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis, but its discontinuation continues to be a complex problem. All of the therapies tried thus far, including fingolimod, have been unable to control the reactivation of the disease. Further studies addressing alternative therapies after natalizumab discontinuation are necessary. “Ein Mann, der die Wahrheit spricht, braucht ein schnelles Pferd.” Konfuzius Anm. des Autors diese Homepage: “Oder einen guten Anwalt...”