Absetzen von Tysabri
Absetzen von Natalizumab (Tysabri
®
)
Auf dieser Seite wird mein Erfahrungsbericht über das Absetzen von Natalizumab und dem Umstellen auf auf eine
andere Therapieform dokumentiert werden. Dieser Wechsel geschah lediglich aus gesundheitlichen und nicht aus
wirtschaftlichen Gründen, die Biogen Idec-Aktie blieb davon auch völlig unbeeindruckt.
Ich betone an dieser Stelle: Dies ist nicht das Ergebnis einer klinischen Studie, dies ist lediglich meine persönliche
Fallbeobachtung (case report)! Ich möchte damit jenen, die vor einer ähnlichen Entscheidung stehen, meine
Erfahrungswerte wissen lassen.
Vorgeschichte:
Obwohl ich mir die Nebenwirkung von einer PML bewusst war, entschied ich mich mit meinem damaligen Arzt für ein
Therapie mit Tysabri
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, die anfangs bei mir auch großartig wirkte. Nach etwa einem Jahr wollte ich mich aber gegen
Grippe impfen lassen, also erkundigte ich mich bei allen möglichen zuständigen Stellen nach eventuell bekannten
Problemen, bekam aber immer nur die gleiche Antwort: "Keine Daten!". Also ließ ich mich impfen. Nach dem
anschließenden schweren und lange dauernden Schub verlor Natalizumab seine zuvor beeindruckende Wirkung bei
mir, außerdem wechselte meine zuvor schubhaft-remittierende Verlaufsform in eine sekundär progressive. Also
beendete ich die Natalizumab-Therapie.
Ich muss an dieser Stelle erwähnen, ich kenne auch eine MS-Patientin, die seit 3 Jahren (Stand 2010) Tysabri erhält,
sich jedes Jahr gegen Grippe impfen lässt und dies sehr gut verträgt. Leider gibt es aber zu Impfungen bei dieser
Therapieform immer noch keine Daten...
Einige theoretische Überlegungen:
Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Natalizumab zu beenden, müssen sich der behandelnde Arzt und der
Patient darüber im Klaren sein, dass Natalizumab entsprechend seiner Halbwertszeit von 16 ± 4 Tagen noch im Blut
vorhanden ist und bis zu etwa 12 Wochen nach der letztmaligen Gabe noch pharmakodynamische Wirkungen (z.B.
eine veränderte Lymphozytenzahl) zeigen kann. Die Einleitung anderer Therapien in dieser Zeit wird zwangsläufig mit
einer begleitenden Exposition von Natalizumab verbunden sein. Bei Wirkstoffen wie Interferon und Glatirameracetat
war eine solche in klinischen Studien nicht mit Sicherheitsrisiken assoziiert. Es liegen aber keine Informationen für
MS-Patienten im Hinblick auf die begleitende Exposition gegenüber Immunsuppressiva oder Immunglobulinen vor.
Der Einsatz dieser Arzneimittel kurz nach dem Absetzen von Natalizumab kann aber einen additiven
immunsupprimierenden Effekt zur Folge haben. Dies sollte in jedem Einzelfall individuell abgewogen werden,
gegebenenfalls könnte eine wash out-Phase von Natalizumab von 12 Wochen angebracht sein. Kurzzeitige
Steroidgaben zur Behandlung von Schüben waren in klinischen Prüfungen nicht mit häufigeren Infektionen assoziiert.
Wie auch immer, nachdem ich als Natalizumab-Patient gewohnt war, mit einem gewissen Risiko zu leben, entschied
ich mich für folgende Vorgangsweise:
Tag 01 Letzte Natalizumab-Infusion erhalten.
Tag 16 Erste Halbwertszeit (HWZ) von Natalizumab (Natalizumab-Konzentration im Blut auf etwa die Hälfte der
Anfangskonzentration abgesunken); körperlicher Allgemeinzustand (AZ) unverändert.
Tag 32 Zweite HWZ vergangen, nur mehr etwa 1/4 der Ausgangskonzentration von Natalizumab im Blut vorhanden;
AZ deutlich schlechter.
Tag 48 Dritte HWZ vergangen, nur mehr etwa 1/8 der Ausgangskonzentration von Natalizumab im Blut vorhanden;
AZ weiterhin deutlich schlechter.
Tag 49 7 Wochen nach Tysabri
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(post Tysabri
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p.T.) - Beginn Deeskalationstherapie mit 3 x 200 mg
Cyclophosphamid, erste Infusion von 300 mg Cyclophosphamid.
Tag 53 Deeskalationstherapie mit 300 mg Cyclophosphamid, 2te Infusion.
Tag 56 8 Wochen p.T. - Deeskalationstherapie mit 300 mg Cyclophosphamid, dritte Infusion, anschließend
erstmalig Gabe von intravenösen Immunglobulinen; Stabilisation auf niedrigem Niveau
Tag 64 Vierte HWZ vergangen, nur mehr etwa 1/16 der Ausgangskonzentration von Natalizumab im Blut
vorhanden; AZ stabil auf niedrigem Niveau.
Tag 80 Fünfte HWZ vergangen, Natalizumab ist praktisch aus dem Körper ausgeschieden; AZ stabil auf niedrigem
Niveau.
Tag 84 12 Wochen p.T. - zweite Immunglobulin-Infusion; AZ stabil.
Tag 86 Erstmals diskrete Besserung
Tag 112 16 Wochen p.T. - dritte Immunglobulin-Infusion; AZ stabil auf mäßigem Niveau.
Der Verlauf zwischen den Infusionen ähnelt dem bei Tysabri
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- die ersten zwei Wochen deutliche Besserung,
anschließend schleichend Verschlechterung bis zur nächsten Infusion. Sowohl als auch sind nach Tysabri
®
stärker
ausgeprägt als nach Immunglobulinen. Nur eine PML bekommt man sicher keine mehr, und vor
Infektionserkrankungen ist man auch weitgehend geschützt.
Tag 140 20 Wochen p.T. - vierte Immunglobulin-Infusion; AZ stabil auf niedrigem Niveau.
Tag 152, 154, 159 Schub, 3 x 300 mg Cyclophosphamid.
Tag 169 24 Wochen p.T. - fünfte Immunglobulin-Infusion; AZ stabil auf niedrigem Niveau.
Tag 184 1/2 Jahr p.T., AZ stabil auf niedrigem Niveau,
Tag 259 Schub 9 Monate nach Absetzen, Therapie mit 3 x Cyclophosphamid
Seit damals bin ich nun 10 Monaten schubfrei, allerdings hat sich mein EDSS weiter verschlechtert.
Zusammenfassung:
Ich bezahlte das Beenden der Tysabri-Therapie mit 3 Schüben innerhalb von 12 Monaten, was deutlich über meinem
langjährigen Schnitt lag. Erst anschließend hatte ich den Eindruck, dass mein Körper wieder in seinem
“Normalzustand” angelangt war. Der Umstieg von Natalizumab auf eine andere Therapieform ist meiner Erfahrung
nach also mit einem Anstieg des EDSS von 1,0 - 2,5 vergesellschaftet, welcher ohne Therapie mit Natalizumab
zwischenzeitlich möglicherweise ähnlich stattgefunden hätte, nun aber innerhalb kürzester Zeit eintritt und einem
wenig Zeit für Kompensation lässt. Es scheint, als holte der Körper die Verschlechterung nach, die er ohne
Natalizumab erlitten hätte, und noch ein wenig mehr dazu.
Ich hatte den Eindruck, als bekäme ich ein Stück Normalität geborgt, welche ich anschließend mit Zinsen und
Zinseszinsen wieder zurückgeben musste. Würde ich heute wieder vor der Wahl stehen, eine Therapie mit
monoklonalen Antikörpern zu beginnen oder nicht, ich würde sicherlich ablehnen. Um so mehr, als man heute von
einer längeren Therapie damit wegen des damit verbundenen Risikos ohnehin abgeht und alternative Therapieformen
als Option zur Verfügung stehen.
Nochmals:
Dies ist nicht das Ergebnis einer klinischen Studie, dies ist meine persönliche Fallbeobachtung! Keinesfalls möchte
ich mich in Ihre Entscheidungen zur Therapiewahl einmischen. Diese sind ausschließlich Sache von Ihnen und Ihrem
Arzt. Ich möchte allerdings sehr wohl jenen, die in einer ähnlichen Situation sind, meine Erfahrungswerte wissen
lassen.
Alles Gute!
Hierzu ebenfalls interessante Links:
26. 7. 2010; PubMed.gov; Natalizumab drug holiday in multiple sclerosis: Poorly Tolerated.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20661928
2. 11. 2011; PubMed.gov; The role of intravenous immunoglobulin preparations in the treatment of systemic
sclerosis.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22121376
„The less frequent side effects of IVIG (intravenous immunoglobulin) in doses below or equal to 2 g/kg/month divided
in 5 consecutive days make IVIG a promising treatment of choice in“
Klinikleitfaden Neurologie
MedMedia; Neue Horizonte
http://www.msgoe.at/ausgabe2010-2.pdf
Februar 2010; biogen idec; Mitteilung an medizinische Fachkreise: Aktueller Stand über den Zusammenhang
von Natalizumab (TYSABRI®) und einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)
http://www.pei.de/nn_163024/SharedDocs/Downloads/fachkreise/rhb/10-02-18-rhb-
tysabri,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/10-02-18-rhb-
tysabri.pdfhttp://www.pei.de/nn_163024/SharedDocs/Downloads/fachkreise/rhb/10-02-18-rhb-
tysabri,templateId=raw,property=publicationFile.pdf/10-02-18-rhb-tysabri.pdf
MS-Forum Dr. Weihe
http://www.ms-forum-weihe.de/forum/forum_entry.php?id=41185&PHPSESSID=4ab5c4f2551e89cf392716317f60f24c
25. 9. 2009; amsel.de; Nachgehakt: Tysabri nur noch als 2-Jahres-Therapie?
http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=3324
20. 12. 2009; amsel.de; Der Ärztliche Beirat der AMSEL über Natalizumab
http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=3445
25. 1. 2010; amsel.de; 31 Fälle von PML unter Tysabri
http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=3480
26. 10. 2010; idw; Langzeitsicherheit von Natalizumab auf dem Prüfstand
http://idw-online.de/pages/de/news393620
2. 11. 2010; e-med forum: Langzeitsicherheit von Natalizumab auf dem Prüfstand
http://www.emed-ms.de/index.php?id=533&tt_news=1502
2. 11. 2010; e-med forum: Langzeitsicherheit von Natalizumab auf dem Prüfstand
http://www.emed-ms.de/index.php?id=533&tt_news=1501http://www.emed-ms.de/index.php?id=533&tt_news=1501
29. 1. 2011; PubMed.gov; Intravenous Immunoglobulins Are a Therapeutic Option in the Treatment of Multiple
Sclerosis Relapse.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21301327
„CONCLUSIONS: Intravenous immunoglobulin did not show inferiority compared with IVMP (intravenous
methylprednisolone) in the treatment of an acute MS relapse evaluated clinically and radiologically. Therefore, we
suggest that IVIG may be tried as a therapy in acute MS relapse, especially in case of contraindications to IVMP and
plasmapheresis.“
Und sie dreht sich doch...
26. 4. 2011; aerzteblett.de; Tysabri: PML-Risiko steigt mit der Zahl der Infusionen
http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/45589/Tysabri_PML-Risiko_steigt_mit_der_Zahl_der_Infusionen.htm
27. 4. 2011; amsel.de; Tysabri-Update
http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=3992
4. 5. 2011; PubMed.gov; Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with
multiple sclerosis.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21543733
"CONCLUSIONS: Following interruption of natalizumab treatment, MS disease activity returned in a pattern that was
consistent with known pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of natalizumab, and did not show evidence
of rebound."
10. 5. 2011; DMSG; Stellungnahme des Vorstands des Ärztlichen Beirates der DMSG, Bundesverband e.V.
zum Nachweis von Anti-JC Virus -Antikörpern im Blut zur PML-Risikoabschätzung unter Therapie mit
Natalizumab.
http://www.dmsg.de/multiple-sklerose-news/index.php?w3pid=news&kategorie=therapien&anr=2378
10. 5. 2011; amsel.de; Bluttest zur Risiko-Einschätzung von Tysabri
http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=4003
10. 5. 2011; idw; Neuer Bluttest zur Risiko-Nutzen-Einschätzung von Tysabri hilfreich, aber allein nicht
ausreichend
http://idw-online.de/pages/de/news422080
May 2011; nature.com; Multiple sclerosis: Natalizumab improves neurological function in MS
http://www.nature.com/nrneurol/journal/v7/n5/full/nrneurol.2011.52.html
"New data suggest that natalizumab can improve neurological functioning as well as slowing the progression of
disability in patients with multiple sclerosis (MS)"
25. 5. 2011; PubMed.gov; Pregnancy and natalizumab: results of an observational study in 35 accidental
pregnancies during natalizumab treatment.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21613333
„Conclusion: Our data may support the notion that an elective termination of pregnancy due to natalizumab exposure
may not be necessary, but rather requires careful monitoring. Women should still be advised to stop natalizumab in
the course of planned pregnancy until more data on long-term outcomes are available.“
Wichtig!
6. 4. 2011; pubMed.gov; Pulsed steroids followed by glatiramer acetate to prevent inflammatory activity after
cessation of natalizumab therapy: a prospective, 6-month observational study.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21625938
„The alternative treatment with monthly prednisolone (1 g methylprednisolone) followed by GA (glatiramer
acetate, daily 20 mcg) prevents the development of IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome),
but not the return to previous inflammatory activity, which occurs between 5 and 6 months after NTZ
(natalizumab) withdrawal.“
31. 5. 2011; Neurology; Disease activity return during natalizumab treatment interruption in patients with
multiple sclerosis
http://www.neurology.org/gca?submit=Go&gca=neurology%3B76%2F22%2F1858&allch=
„Conclusions: Following interruption of natalizumab treatment, MS disease activity returned in a pattern that was
consistent with known pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of natalizumab, and did not show evidence
of rebound.“
10. 6. 2011; PubMed.gov; Natalizumab and drug holiday in clinical practice: An observational study in very
active relapsing remitting Multiple Sclerosis patients.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21665227
„RESULTS: A total of 27 patients with very active RRMS before natalizumab start (mean annualized relapse rate of
2.3, MRI activity in 21 of 27 patients) were studied. Within 6months after discontinuing natalizumab, 18 patients (67%)
experienced clinical relapse and 3 additional patients had radiological activity, without clinical relapse. Four patients
(15%) experienced a rebound activity, with severe relapse and 20 or more gadolinium enhancing lesions on MRI.
CONCLUSION: Such observational data didn't support the concept of drug holiday when using natalizumab in very
active RRMS.“
13. 6. 2011; msj; Dramatic worsening following plasma exchange in severe post-natalizumab withdrawal
multiple sclerosis relapse
http://msj.sagepub.com/content/early/2011/06/11/1352458511411064.abstract
„This case suggests that plasma exchanges (PLEX) after natalizumab discontinuation may increase relapse severity.“
24. 6. 2011; amsel.de; Antikörpertest als ergänzende Vorsichtsmaßnahme bei Therapie mit Natalizumab
http://www.amsel.de/multiple-sklerose-news/medizin/index.php?kategorie=medizin&anr=4043
22. 7. 2011; PubMed.gov; Cost-effectiveness of natalizumab versus fingolimod for the treatment of relapsing
multiple sclerosis.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21777161
„Conclusions: Natalizumab dominates fingolimod in terms of incremental cost per relapse avoided, as it is less costly
and“
Anm.: Es wäre interessant, wie diese Kosteneffektivität bei Einrechnung der PML-Fälle aussehen würde und ob sie
für die Betroffenen dann noch von Belang wäre.
Sep 2011; PunMed.gov; What happens when natalizumab therapy is stopped?
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21864070
„Most significantly, the study did not show evidence of rebound following natalizumab cessation.“
28. 7. 2012; PubMef.gov; Effect of Glatiramer acetate on disease reactivation in MS patients discontinuing
natalizumab.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22741530
“Following discontinuation of natalizumab, twelve-month therapy with GA (glatiramer acetate) is safe and well
tolerated in MS patients. GA can reduce the risk of early reactivation/rebound of disease activity in this setting.“
24. 10. 2012, PubMed.gov; LETHAL MULTIPLE SCLEROSIS RELAPSE AFTER NATALIZUMAB WITHDRAWAL.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23100404
„We report the case of a 50-year-old patient with MS who developed a fulminating relapse 3 months after stopping
natalizumab, leading to death despite intensive care and immunosuppressive therapy. Radiologic and
neuropathologic findings provide interesting data regarding the nature of the rebound.“
24. 11. 2012; Neurology; Lethal multiple sclerosis relapse after natalizumab withdrawal
http://www.neurology.org/content/79/22/2214.extract?sid=c5e024b6-9bad-4356-a3e0-000f30af97b2
„A rebound of MS or an immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) were described after natalizumab
withdrawal, even in the absence of PML.“
25. 12. 2012; PubMed.gov; Fingolimod reduces recurrence of disease activity after natalizumab withdrawal in
multiple sclerosis.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23266894
„Our observation suggests that initiation of FTY (fingolimod) treatment after NAT(natalizumab) discontinuation
reduces the recurrence of disease activity compared to withdrawal without further immunomodulatory treatment. In the
FTY group the ARR (annualized relapse rate) tended to depend on the time interval between discontinuation of NAT
and initiation of FTY.“
Jan. 2013; msj; A genetic variant of the anti-apoptotic protein Akt predicts natalizumab-induced lymphocytosis
and post-natalizumab multiple sclerosis reactivation
http://msj.sagepub.com/content/19/1/59.abstract
„Results: Natalizumab-induced peripheral lymphocytosis protected from post-natalizumab MS reactivation. Subjects
who relapsed or had magnetic resonance imaging (MRI) worsening after treatment cessation, in fact, had milder
peripheral lymphocyte increases during the treatment, largely caused by less marked T cell increase. Furthermore,
subjects carrying a variant of the gene coding for Akt associated with reduced anti-apoptotic efficiency (rs2498804T)
had lower lymphocytosis and higher risk of disease reactivation.“
22. 1. 2013; PubMed.gov; Switching from natalizumab to fingolimod: an observational study.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23336398
„CONCLUSIONS: Natalizumab is an effective treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis, but its
discontinuation continues to be a complex problem. All of the therapies tried thus far, including fingolimod, have been
unable to control the reactivation of the disease. Further studies addressing alternative therapies after natalizumab
discontinuation are necessary.“
“Ein Mann, der die Wahrheit spricht, braucht ein schnelles Pferd.”
Konfuzius
Anm. des Autors diese Homepage: “Oder einen guten Anwalt...”
